Стромально-клітинні пухлини яєчників
Комплексний огляд епідеміології, клінічних проявів, діагностики та лікування у дорослих
Кафедра акушерства та гінекології ДДМУ
Вступ
Стромально-клітинні пухлини яєчників (СКПЯ) — це група доброякісних та злоякісних новоутворень, що розвиваються з статевих тяжів (наприклад, пухлина клітин Сертолі, гранульозоклітинна пухлина) або стромальних клітин (наприклад, фіброма, текома, пухлина клітин Лейдіга), або обох типів клітин (наприклад, пухлина Сертолі-Лейдіга).
Деякі СКПЯ продукують стероїдні гормони, особливо андрогени або естрогени, тому можуть проявлятися ознаками вірилізації або надлишку естрогену.
Ключові факти
- Менш поширені, ніж епітеліальні пухлини
- Становлять <8% злоякісних пухлин яєчників
- Часто діагностуються на ранніх стадіях
- Зазвичай низького ступеня злоякісності
Епідеміологія СКПЯ
0.2
Захворюваність
На 100,000 жінок у базі даних SEER США
50
Середній вік
Років на момент діагностики (порівняно з 61 роком для епітеліального раку)
12%
Молоді пацієнтки
Пацієнток молодше 30 років
57%
Середній вік
Пацієнток віком 30-59 років
Захворюваність вища у чорношкірих пацієнток порівняно з білими (0,44 проти 0,18 на 100,000). Злоякісні СКПЯ становлять менше 8% злоякісних новоутворень яєчників.
Патогенез стромально-клітинних пухлин
СКПЯ виникають з клітин, що поділяються і зазвичай дають початок спеціалізованій гонадній стромі, яка оточує ооцити. Це включає гранульозні клітини, тека-клітини, клітини Сертолі, клітини Лейдіга та фібробласти.
Морфологічно СКПЯ демонструють принаймні деякі ділянки з однозначною диференціацією гонадної строми. Вони можуть мати індиферентні морфологічні ознаки, такі як фібробластична диференціація, і можуть містити ділянки інших типів стромальної диференціації або епітеліальної диференціації.
Клінічна презентація
Неспецифічні симптоми
Пацієнтки з СКПЯ зазвичай мають такі ж прояви, як і пацієнтки з епітеліальними або герміногенними пухлинами яєчників
Гормональні ефекти
Деякі СКПЯ секретують андрогени, естрогени або інші стероїдні гормони, що викликають клінічні прояви
Асцит
Пацієнтки з фібромою яєчника можуть мати синдром Мейгса з асцитом та/або плевральним випотом
Естрогенні та андрогенні ефекти
Ознаки надлишку естрогену
- Аномальна маткова кровотеча
- Новоутворення ендометрія
- Передчасне статеве дозрівання у дітей
- Потовщення ендометрія >4-5 мм
У 25-50% пацієнток з гранульозоклітинними пухлинами виявляється гіперплазія/інтраепітеліальна неоплазія ендометрія, у 5-10% — карцинома.
Ознаки надлишку андрогенів
- Гірсутизм
- Акне
- Алопеція (облисіння за чоловічим типом)
- Порушення менструального циклу
- Кліторомегалія
- Зниження тембру голосу
Синдром Мейгса
Пацієнтки з фібромою яєчника та асцитом і/або плевральним випотом можуть мати синдром Мейгса. Накопичення рідини, ймовірно, пов'язане з речовинами, такими як судинний ендотеліальний фактор росту, що підвищують проникність капілярів.
Видалення новоутворення призводить до зникнення асциту та плеврального випоту. У кількох випадках синдрому Мейгса повідомлялося про підвищені рівні CA 125 у сироватці крові. Таким чином, ні асцит, ні плевральний випіт, ні підвищений CA 125 не обов'язково вказують на поширений епітеліальний рак яєчників у пацієнтки з тазовим утворенням.
Діагностична оцінка
01
Лабораторні тести
Загальний тестостерон при вірилізації, естрадіол при ознаках надлишку естрогену, пухлинні маркери (інгібін A і B, альфа-фетопротеїн)
02
Візуалізаційні дослідження
УЗД для оцінки характеристик утворення, КТ або МРТ за показаннями
03
Біопсія ендометрія
У пременопаузальних пацієнток з аномальною матковою кровотечею та постменопаузальних з потовщеним ендометрієм
04
Хірургічна оцінка
Остаточна діагностика вимагає гістологічного дослідження хірургічного зразка
Діагностика СКПЯ
Діагноз СКПЯ яєчника є гістологічним діагнозом. Хоча діагноз може бути запідозрений до операції на основі наявності придаткового утворення в поєднанні з ознаками надлишку естрогену або андрогену або підвищеними рівнями пухлинних маркерів у сироватці крові, специфічний гістологічний тип та ризик злоякісності вимагають дослідження хірургічного зразка.
Багато експертних гінекологічних патологів не надають остаточного діагнозу СКПЯ на основі інтраопераційного дослідження заморожених зрізів, оскільки вони рідкісні і можуть імітувати епітеліальні новоутворення яєчників або навпаки.
Важливо
Геномний аналіз СКПЯ не має чіткої клінічної ролі в діагностиці або таргетному лікуванні цих пухлин, але досліджується
Класифікація ВООЗ стромально-клітинних пухлин
Чисті стромальні пухлини
- Фіброма
- Текома
- Фібротекома
- Лютеїнізована текома
- Фібросаркома
Чисті пухлини статевих тяжів
- Гранульозоклітинні пухлини
- Пухлина клітин Сертолі
- Пухлини статевих тяжів з кільцевими трубочками
Змішані пухлини
- Пухлини Сертолі-Лейдіга
- Гінандробластома
Загальні характеристики СКПЯ
На відміну від більш поширених карцином яєчників, злоякісні СКПЯ часто діагностуються на ранній стадії, гістологія зазвичай низького ступеня злоякісності, метастази в лімфатичні вузли рідкісні, а прогноз хороший. Однак деякі пухлини є агресивними і мають летальний результат.
У дослідженні з використанням бази даних SEER повідомлялося про такий розподіл стадій на момент діагностики: обмежені яєчником (57%), поширення на навколишні органи або тканини (15%) та віддалені метастази (22%).
Фіброма яєчника
Характеристики
Фіброми є найпоширенішими доброякісними СКПЯ і становлять 4% всіх новоутворень яєчників. Вони майже повністю складаються з фібробластів.
Клітинні фіброми характеризуються помірно підвищеною щільністю клітин, легкою ядерною атипією та в середньому трьома або менше мітотичними фігурами на 10 полів зору високої потужності.
Поведінка
Фіброми є доброякісними і не мають ні естрогенних, ні андрогенних ефектів. Приблизно 10% фіброматозних пухлин яєчника демонструють підвищену клітинність та різний ступінь мітотичної активності.
Клітинні пухлини класифікуються як клітинні фіброми; ті, що мають мітотичну активність, вважаються пухлинами низького злоякісного потенціалу.
Текома яєчника
Мікроскопічна будова
Текоми складаються з тека-клітин, але також можуть містити компоненти гранульозних клітин; такі пухлини позначаються як гранульозо-тека-клітинні пухлини
Клінічна поведінка
Чисті текоми є доброякісними і зазвичай демонструють естрогенні ефекти. Злоякісна поведінка рідкісна
Ризик для ендометрія
У пацієнток з текомою карцинома присутня приблизно у 20-25% випадків, ще у 15% є попереднє ураження
Гранульозоклітинні пухлини
Гранульозоклітинні пухлини є найпоширенішим типом потенційно злоякісних СКПЯ яєчника; вони становлять 2-5% всіх злоякісних новоутворень яєчників і 90% злоякісних СКПЯ.
Існує два підтипи: дорослий (95% випадків) і ювенільний (5% випадків). Гранульозні клітини дорослого підтипу виглядають круглими або довгастими, блідими, з мізерною цитоплазмою та класичними "кавовими зернами" борозенчастими ядрами. Клітини можуть утворювати невеликі скупчення або розетки навколо центральної порожнини, які називаються "тільцями Колла-Екснера".
Геноміка гранульозоклітинних пухлин
Мутації FOXL2
Соматичні мутації в FOXL2 виявлені у 97% гранульозоклітинних пухлин дорослого типу. FOXL2 кодує транскрипційний фактор, критично важливий для розвитку гранульозних клітин
Інші мутації
У ретроспективному дослідженні 423 профілів найпоширенішими мутаціями були TERT (54%), KMT2D (17%) та TP53 (8%)
Діагностична цінність
Імуногістохімічне фарбування FOXL2 є відносно чутливим (80%) і високоспецифічним (99%) маркером для СКПЯ яєчника загалом
Прогноз гранульозоклітинних пухлин
90%
Виживаність стадія I
Довгострокова безрецидивна виживаність для повністю резектованої хвороби стадії IA
4-6
Роки до рецидиву
Медіана часу до рецидиву після первинного діагнозу
40
Пізні рецидиви
Років — максимальний зареєстрований час до пізнього рецидиву
Прогноз залежить від стадії захворювання на момент діагностики та наявності залишкової хвороби після операції. Ці пухлини мають метастатичний потенціал та схильність до пізніх рецидивів.
Пухлини Сертолі-Лейдіга
Пухлини Сертолі-Лейдіга є рідкісними. Існує чотири підтипи: добре диференційовані, помірно диференційовані, погано диференційовані та ретиформні.
Мікроскопічна будова
Добре диференційовані новоутворення складаються з порожнистих або суцільних трубочок, оточених фіброзною стромою. Клітини Сертолі вистилають трубочки, а клітини Лейдіга спостерігаються в стромі.
Геноміка пухлин Сертолі-Лейдіга
FOXL2
Соматична місенс-мутація, виявлена у 50% пухлин Сертолі-Лейдіга. Імуногістохімічне фарбування FOXL2 є відносно чутливим маркером
DICER1
Ендорибонуклеаза, необхідна для процесингу мікроРНК. Соматичні мутації DICER1 поширені у пухлинах Сертолі-Лейдіга (60%)
Сімейний зв'язок
Герміальні мутації DICER1 пов'язані з плевропульмональною бластомою у дітей та можуть бути проявом сімейного синдрому
Прогноз пухлин Сертолі-Лейдіга
Пухлини Сертолі-Лейдіга зазвичай є доброякісними, але злоякісна поведінка більш імовірна при захворюванні вищого ступеня. Загальна п'ятирічна виживаність становить 70-90% і пов'язана зі стадією та ступенем гістологічної диференціації.
У серії з 207 пацієнток з пухлинами Сертолі-Лейдіга рівень диференціації був добрим у 11%, проміжним у 54% та поганим у 13%, а 22% містили гетерологічні елементи. При тривалому спостереженні пухлина була клінічно злоякісною у 18% пацієнток.
Хірургічне лікування: загальні принципи
Показання до операції
Операція виконується для діагностики та початкового лікування, якщо дані УЗД свідчать про можливу злоякісність або якщо є інші ризики
Передопераційне консультування
Має включати обговорення планованої процедури для доброякісних, злоякісних або невизначених інтраопераційних знахідок та питань збереження фертильності
Вибір процедури
Оофоректомія адекватна для доброякісної СКПЯ; цистектомія яєчника може бути виконана при бажанні збереження яєчника
Хірургічне стадіювання злоякісних СКПЯ
Злоякісні СКПЯ яєчників хірургічно стадіюються, що може бути виконано відкритою процедурою або лапароскопічно. Система стадіювання для всіх первинних раків яєчників однакова, незалежно від гістології.
Компоненти стадіювання
- Тотальна гістеректомія та двостороння сальпінгоофоректомія
- Оцінка черевної порожнини
- Біопсія підозрілих ділянок
- Оментектомія
- Цитологія перитонеальної рідини
Важливо про лімфаденектомію
Ми рекомендуємо НЕ виконувати тазову та парааортальну лімфаденектомію у більшості пацієнток з підтвердженими або підозрюваними СКПЯ, оскільки метастази в лімфатичні вузли рідкісні при цих пухлинах
Збереження фертильності
Тотальна гістеректомія та двостороння сальпінгоофоректомія є компонентом хірургічного стадіювання та лікування раку яєчників, але збереження фертильності є прийнятним варіантом для молодих пацієнток з пухлинами яєчників, обмеженими яєчником.
Для пацієнток з очевидною хворобою стадії I, які бажають зберегти фертильність або уникнути екзогенної замісної гормональної терапії, одностороння сальпінгоофоректомія та збереження матки з іншими процедурами для повного хірургічного стадіювання є доцільними. Ретроспективні дослідження свідчать про еквівалентну частоту одужання при ранній стадії захворювання.
Ад'ювантна терапія: загальні принципи
1
Стадія IA
Для більшості пацієнток з гранульозоклітинними пухлинами достатньо спостереження. Для пухлин Сертолі-Лейдіга проміжного-високого ступеня рекомендується хіміотерапія
2
Стадія IC і вище
Рекомендується ад'ювантна хіміотерапія на основі платини, хоча для стадії IC це особливо суперечливо
3
Вибір режиму
Для пацієнток ≤40 років: BEP. Для пацієнток >40 років: паклітаксел плюс карбоплатин через кращу переносимість
Ад'ювантна терапія гранульозоклітинних пухлин
Стадія IA
Хірургічне лікування самостійно є прийнятним для більшості пацієнток, оскільки більшість обмежені одним яєчником на момент діагностики. Довгострокові показники безрецидивної виживаності становлять приблизно 90%.
Для пацієнток зі стадією IC і вищою ми рекомендуємо ад'ювантну хіміотерапію, враховуючи докази того, що це є фактором ризику рецидиву.
Суперечливі дані
Рідкість гранульозоклітинних пухлин ускладнює проведення добре спланованих рандомізованих досліджень для визначення цінності будь-якої стратегії. Як результат, користь від післяопераційного лікування незрозуміла, і практика варіює.
Хоча ад'ювантна хіміотерапія асоціювалася з довшою виживаністю без прогресування серед пацієнток з поширеними гранульозоклітинними пухлинами, немає доказів користі для загальної виживаності.
Режими хіміотерапії для СКПЯ
BEP (Блеоміцин, Етопозид, Цисплатин)
Найчастіше використовуваний режим для пацієнток ≤40 років. Той самий режим, що використовується для герміногенних пухлин яєчка та яєчників
Паклітаксел + Карбоплатин
Переважний режим для пацієнток >40 років через кращий профіль побічних ефектів порівняно з BEP
Дослідження GOG 264
Фаза II випробування показало, що паклітаксел + карбоплатин не покращили виживаність без прогресування порівняно з BEP, але мали більш сприятливий профіль побічних ефектів
Післялікувальне спостереження
1
Огляд симптомів та фізичне обстеження
Перші два роки: кожні 2-4 місяці. Потім кожні 6 місяців
2
Пухлинні маркери сироватки
Для пацієнток з підвищеними маркерами при діагностиці (тестостерон, інгібін, альфа-фетопротеїн, антимюллерів гормон) — повторювати кожні 2-4 місяці протягом двох років, потім кожні 6 місяців
3
Візуалізаційні дослідження
Рутинне використання не рекомендується. КТ або інша візуалізація зазвичай резервується для оцінки пацієнток з симптомами або підвищенням рівня пухлинного маркера
Лікування рецидивуючого захворювання
Хірургічне лікування
Якщо рецидив здається резектабельним, низькоякісні дані, отримані переважно в дослідженнях пацієнток з рецидивуючими гранульозоклітинними пухлинами, свідчать про те, що хірургічне лікування може забезпечити перевагу виживаності.
Максимальна циторедуктивна операція пов'язана з покращенням виживаності без прогресування та загальної виживаності.
Системна терапія
Для більшості пацієнток рекомендується ад'ювантне системне лікування після операції. Для пацієнток, які не є кандидатами на операцію або мають нерезектабельне захворювання, зазвичай рекомендується лише медикаментозна терапія.
Хіміотерапія при рецидиві
Платинові режими
Повторне лікування режимом на основі платини (BEP або паклітаксел + карбоплатин). Зазвичай, якщо раніше використовувався BEP, при рецидиві обирають паклітаксел + карбоплатин і навпаки
Таксани
Цінність таксанів, особливо в комбінації з препаратами платини, була задокументована. Частота відповіді 29% повідомлялася для монотерапії паклітакселом
Інші режими
Інші хіміотерапевтичні режими з повідомленою терапевтичною ефективністю включають доксорубіцин, карбоплатин + етопозид, цисплатин + вінбластин + блеоміцин
Гормональна терапія при рецидиві
Агоністи ЛГРГ
Експериментальні дані та невеликі клінічні серії свідчать про те, що гормональні агенти, такі як агоністи лютеїнізуючого гормону (наприклад, лейпролід), можуть бути ефективними при гранульозоклітинних пухлинах через пригнічення секреції гонадотропіну.
Інгібітори ароматази
У фазі 2 дослідження анастрозолу у пацієнток з естроген-рецептор та прогестерон-рецептор позитивними рецидивуючими/метастатичними гранульозоклітинними пухлинами показник клінічної користі через 12 тижнів становив 79%, хоча об'єктивна частота відповіді була низькою.
Низькоякісні дані вказують на те, що лікування рецидивуючого захворювання інгібіторами ароматази, тамоксифеном або комбінацією тамоксифену та прогестерону іноді може призвести до довгострокових клінічних відповідей.
Антиангіогенна терапія
Антиангіогенна терапія виглядає перспективною. У ранньому звіті про вісім пацієнток з гранульозоклітинними пухлинами бевацизумаб, моноклональне антитіло, спрямоване проти судинного ендотеліального фактора росту, викликав повну клінічну відповідь у однієї пацієнтки, часткові відповіді у двох та стабільне захворювання у двох інших.
Дослідження GOG фази II бевацизумабу у пацієнток з метастатичними СКПЯ показало частоту відповіді 16,7%, а 77,8% мали стабільне захворювання. Медіана виживаності без прогресування становила 9,3 місяця.
Променева терапія при рецидиві
Променева терапія може викликати клінічні відповіді та іноді довгострокову ремісію у пацієнток з персистуючими або рецидивуючими гранульозоклітинними пухлинами.
В одному огляді 34 пацієнток, пролікованих в одному центрі протягом 40 років лише променевою терапією, 3 з 14, які лікувалися з приводу вимірюваного захворювання, були живі без прогресування через 10-21 років після лікування.
Променева терапія рідко використовується в сучасній практиці, але може розглядатися для пацієнток з багаторазовими рецидивами або локалізованим захворюванням.
Обмежені дані
Як і з хіміотерапією, немає проспективних рандомізованих досліджень, які визначають цінність післяопераційної променевої терапії
Геномне профілювання та таргетна терапія
Молекулярне профілювання
Оскільки доступні ефективні методи лікування для пацієнток з метастатичним захворюванням обмежені, може проводитися геномне профілювання для виявлення поширених мутацій, які можуть бути мішенями для нових агентів
Виявлені аберації
У найбільшому наборі даних молекулярного профілювання 423 пухлин найпоширенішими аберації включали мутації промотора TERT (9,2%), мутації KMT2D (16,8%), мутації TP53 (8,3%)
Клінічні випробування
Ця інформація, сподіваємося, послужить основою для генерування гіпотез для майбутніх клінічних випробувань з таргетними агентами
Прогностичні фактори
Стадія захворювання
Найважливіший фактор у визначенні прогнозу та керівництві рекомендаціями щодо післяопераційного лікування
Залишкова хвороба
Наявність залишкової хвороби після операції значно впливає на прогноз
Гістологічні особливості
Клітинна атипія, високий мітотичний індекс та відсутність тілець Колла-Екснера є значущими гістологічними предикторами раннього рецидиву
Розмір пухлини
Великий розмір пухлини (10-15 см) пов'язаний з менш сприятливими результатами
Показники виживаності
П'ятирічна виживаність для повністю резектованої хвороби стадії I становить приблизно 90%. Загальна п'ятирічна виживаність для пухлин Сертолі-Лейдіга становить 70-90% і пов'язана зі стадією та ступенем гістологічної диференціації.
Підсумок та рекомендації
Хірургічне лікування
Хірургічне стадіювання злоякісних СКПЯ зазвичай таке ж, як для інших первинних злоякісних новоутворень яєчників. Збереження контралатерального яєчника та/або матки можливе у пацієнток, які бажають зберегти фертильність
Ад'ювантна терапія
Для стадії IA гранульозоклітинних пухлин рекомендується спостереження. Для стадії IC і вище рекомендується ад'ювантна хіміотерапія на основі платини (BEP для ≤40 років, паклітаксел + карбоплатин для >40 років)
Рецидивуюче захворювання
Для більшості пацієнток з резектабельним рецидивуючим захворюванням рекомендується хірургічне лікування з наступною хіміотерапією на основі платини. Гормональна терапія та антиангіогенні агенти є розумними альтернативами
Спостереження
Тривале спостереження з серійними фізичними оглядами та пухлинними маркерами сироватки має проводитися через схильність до пізніх рецидивів
Кафедра акушерства та гінекології ДДМУ